“對胰島素患者來(lái)說(shuō)，換藥存在潛在風(fēng)險。”

　　2018年至今，醫藥行業(yè)藥品、高值醫用耗材等領(lǐng)域完成了3輪“4+7城市帶量采購”。隨著(zhù)今年第三輪最晚執行集采結果的廣東于11月30日落地集采，第四輪集采很快也將到來(lái)。

　　已進(jìn)行的三批集采共涉及112個(gè)品種，其中藥品類(lèi)均為通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的化藥，國家組織藥品集采藥品范圍還將擴大。今年7月，國家醫保局透露將對生物制品（含胰島素）、中成藥實(shí)施帶量采購。今年10月，國家醫保局在對“對十三屆全國人大三次會(huì )議第6450號建議的答復”中明確指出，在考慮生物類(lèi)似藥的相似性、企業(yè)產(chǎn)能和供應鏈的穩定性、具體產(chǎn)品的臨床可替代性等因素的基礎上，將適時(shí)開(kāi)展集中帶量采購。

　　總之，國家醫保局已意向將非專(zhuān)利藥品大規模納入集采。國家組織藥品集采的初衷之一是把原研藥價(jià)格降下來(lái)，讓創(chuàng )新藥能夠進(jìn)入醫保，以提高創(chuàng )新藥的可及性。這一方面減輕醫保負擔，一方面惠及更多患者。其中，結合醫保局口徑，生物藥品類(lèi)是當前與今后集采的焦點(diǎn)之一。根據業(yè)內經(jīng)驗，生物藥的集采評定往往比化藥更加復雜，因此也需滿(mǎn)足一些可保證用藥質(zhì)量的前提。

　　從胰島素看生物制品供應變化與患者等效可及的關(guān)系

　　以集采預期較高的胰島素為例，此前阿卡波糖、二甲雙胍等基礎降糖藥已執行集采。國內樣本醫院的胰島素市場(chǎng)中，2019年三代胰島素累計市場(chǎng)份額占到82.69%，第二代胰島素市場(chǎng)份額占17.31%。國內無(wú)論是二代、三代胰島素市場(chǎng)，都由外資企業(yè)主導。國內第三代胰島素廠(chǎng)商中，外資諾和諾德、賽諾菲、禮來(lái)市場(chǎng)份額超80%。

　　生物藥無(wú)法像化藥一樣完成一致性評價(jià)。對患者來(lái)說(shuō)，目前無(wú)法論證非原研胰島素可對原研胰島素形成等效替代。業(yè)內專(zhuān)家曾指出，胰島素很難完全精確地被模仿，并且生產(chǎn)過(guò)程中任何細微的變化，均可能改變藥物的純度和雜質(zhì)，從而影響藥物的療效及安全性。原研胰島素上市多年，工藝成熟、質(zhì)量穩定，且經(jīng)過(guò)廣泛臨床應用，在療效和安全性方面都積累了大量臨床經(jīng)驗和循證醫學(xué)數據。這是非原研胰島素所不具備、也無(wú)法比擬的。

　　另外，糖尿病是慢性病，在確定了治療方案后，如果改變用藥，仍需要考慮藥物的療效和安全性。具有豐富臨床經(jīng)驗的專(zhuān)家曾指出，藥物轉換目前對于非原研生物制品的免疫原性經(jīng)驗比較有限，因此藥物互換存在一定潛在風(fēng)險。換用另一種類(lèi)型或品牌（如規格或生產(chǎn)商）的胰島素制劑的過(guò)程，必須在嚴密的醫療監控下進(jìn)行。

　　國內胰島素的市場(chǎng)格局目前三巨頭領(lǐng)跑，終端市場(chǎng)的變化仍然受制于供應增速。這是由于相比于化藥合成過(guò)程，生物藥從實(shí)驗室化合物變成成分穩定的原料藥產(chǎn)品的工藝復雜許多。胰島素又是生產(chǎn)與反應過(guò)程有高門(mén)檻的生物制品。一個(gè)成熟的胰島素生產(chǎn)企業(yè)新廠(chǎng)建立，自廠(chǎng)房開(kāi)始建設至獲得第一張GMP證一共耗時(shí)5年；一家具有胰島素全球生產(chǎn)供應經(jīng)驗的原研企業(yè)于2014年開(kāi)始通過(guò)技術(shù)轉移路徑從進(jìn)口轉為國內灌裝（包括胰島素配液、灌裝，檢測直到包裝的全套生產(chǎn)線(xiàn)）一共耗時(shí)6年，投資超過(guò)20億人民幣。

　　這將意味著(zhù)，若胰島素廠(chǎng)家供方變成進(jìn)入集采的企業(yè)，其產(chǎn)能擴增速度、相應的物流設施等面臨一定考驗，這進(jìn)而會(huì )關(guān)系到終端患者的使用。

　　生物類(lèi)似藥可替代性尚需真實(shí)世界的經(jīng)驗積累

　　生物制品中，市場(chǎng)預計生物類(lèi)似藥也很快也會(huì )被納入集采范圍。從2015年起，從FDA獲批的生物類(lèi)似藥超過(guò)20種。歐盟起步更早，目前于EMA獲批的生物類(lèi)似藥超過(guò)50款。但我國生物類(lèi)似藥發(fā)展晚于歐美，至今只有8款產(chǎn)品在國家藥監局獲批上市，分別為信達生物、百奧泰(行情688177,診股)和海正藥業(yè)(行情600267,診股)三家企業(yè)的阿達木單抗、復宏漢霖的曲妥珠單抗、復宏漢霖、信達生物兩家的利妥昔單抗，以及信達生物、齊魯制藥兩家的貝伐珠單抗。今年4月，國家藥品審評中心連續下發(fā)了5個(gè)單品種生物類(lèi)似藥臨床指導原則的征求意見(jiàn)稿。

　　不過(guò)生物類(lèi)似藥與其對應原研藥的相似性目前還難以保證。與化藥的仿制不同，生物類(lèi)似藥與原研藥品不僅并非完全相同，其臨床證據也不可互用借鑒及通用。有臨床實(shí)例就顯示，原研甘精胰島素的療效和安全性已被廣泛證實(shí)，但甘精胰島素生物類(lèi)似藥并非同樣適用相關(guān)臨床數據，其療效和安全性仍有待通過(guò)更多的研究來(lái)加以證明。

　　此外，同樣會(huì )影響胰島素生物類(lèi)似藥安全性和療效的問(wèn)題還有生產(chǎn)工藝、免疫原性等。而這些因素在2015年國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》中都有強調。

　　對于以上可替代性，生物類(lèi)似藥上市時(shí)間較短，尚需長(cháng)期的真實(shí)世界經(jīng)驗積累，反復追蹤驗證，才能達到臨床安全使用的目的。業(yè)內普遍認為，臨床研究判斷中，生物類(lèi)似藥與原研藥研究終點(diǎn)不同，原研藥多采用OS、PFS等作為臨床研究終點(diǎn)，生物類(lèi)似藥多采用ORR。但OS又是學(xué)術(shù)界公認的判斷腫瘤藥物療效的金標準，而ORR僅為替代終點(diǎn)，這意味著(zhù)生物類(lèi)似藥的臨床數據有限，更需要真實(shí)世界的數據積累。

　　美國國會(huì )2019年通過(guò)的FDA的《生物制品價(jià)格競爭和創(chuàng )新法案》指出，生產(chǎn)商必須證明其產(chǎn)品與FDA批準的參比制劑相比具有生物類(lèi)似性或可替代性，而不是僅獨立地證明安全性和有效性。

　　除美國外，其他國家目前暫無(wú)生物類(lèi)似藥“可替代性”的審評設定，不過(guò)歐盟就“生物類(lèi)似藥是否可以自行替代原研藥”擬定了規則。2005年，歐盟正式施行了全球首個(gè)用于生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)的《生物類(lèi)似藥指南（草案）》。根據指南，各成員國自行決定生物類(lèi)似藥和參照要之間的交換或替代。直到目前，歐盟沒(méi)有明確提出生物類(lèi)似藥的“可互換性” 的概念，但是多個(gè)國家，如英國、法國、德國、意大利等，都明令禁止藥劑師對生物類(lèi)似藥進(jìn)行直接替換。

　　確?；颊哂盟幏€定安全需多方平衡

　　整體上說(shuō)，我國大分子生物藥的市場(chǎng)規模在快速擴大的階段，一方面體現在監管法規的一步步完善。在創(chuàng )新藥成熟市場(chǎng)美國，FDA既為生物制品創(chuàng )造了一個(gè)簡(jiǎn)化的審批途徑，使生物類(lèi)似藥或可替代產(chǎn)品生產(chǎn)者可以簡(jiǎn)化昂貴、耗時(shí)的臨床試驗，這樣為患者提供不同層次的治療選擇，增加治愈的可能性。但同時(shí)為了鼓勵原研產(chǎn)品的創(chuàng )新，FDA也通過(guò)了一些保護措施，如在參比制劑首次獲得許可之日起12年內，FDA不予批準生物類(lèi)似藥或可替代產(chǎn)品的申請等。

　　另一方面，它還反映出生物制品產(chǎn)能與歐美的差距，以及產(chǎn)能需要隨銷(xiāo)量和臨床滲透率提升而高速增長(cháng)。據Rader and Langer數據，2018年，中國生物制品產(chǎn)能868.186升，僅為北美市場(chǎng)的14.39%，以及歐洲市場(chǎng)的15.76%。同期，北美、歐洲市場(chǎng)生物制品在全球產(chǎn)能的占比分別為36.1%和32.9%，中國占比5.2%，因此無(wú)法滿(mǎn)足未來(lái)中國市場(chǎng)更高的需求。尤其在集采后，部分企業(yè)產(chǎn)能需要迅速爬坡。

　　例如，2019年5月在復宏漢霖利妥昔單抗生物類(lèi)似藥“漢利康”剛剛上市后，與其原研“美羅華”相比價(jià)差不多，也進(jìn)入了多地醫保目錄，市場(chǎng)銷(xiāo)售較好，但也面臨了供不應求的局面。復宏漢霖今年計劃將500L的一次性生物反應器生產(chǎn)基地擴張成為2000L的產(chǎn)能。

　　因此，在患者與臨床角度，在與原研品療效相似但存在差別的非原研生物制品方面，我們需要給予更多的時(shí)間去積累真實(shí)世界實(shí)例數據，對安全性、換藥可行性等加以驗證。在商業(yè)角度，對原研產(chǎn)品的保護將能繼續鼓勵企業(yè)積極向原研研發(fā)上投入，并且，謹慎平衡或減緩供需局面的波動(dòng)也將最終為患者提供持續高效的醫療服務(wù)。